Farelerde Alzheimer Hastalığının Bağırsak Bağışıklık Sistemini Yeniden Şekillendirmesi
Son yıllarda Alzheimer hastalığında (AD) bağırsak-beyin ekseninin rolü, olası bir tedavi hedefi olarak öne çıkmaya başladı. Ancak bu iki sistemi birbirine bağlayan mekanizma hâlâ tam olarak aydınlatılmış değil. Özellikle bağışıklık sisteminin rolü yeterince anlaşılmış değil. Yeni araştırmalar, Alzheimer hastalığının, iyi bilinen Alzheimer 5XFAD amiloid-β fare modelinin kolonlarında değişmiş bağışıklık parametreleri ile ilişkili olduğunu gösteriyor. Bu fareler, insanlarda görülen beş ailesel Alzheimer mutasyonunu birlikte taşır ve hücre dışı Aβ birikimi sonucunda beyinde plak oluşumu ve piramidal nöron kaybı yaşarlar.
“Bu çalışma, nörodejeneratif hastalık patolojisinde bağırsak bağışıklık sistemini ön plana çıkarıyor” diyor Buck Enstitüsü’nden doçent Dr. Daniel Winer. “Bağırsak bağışıklık sisteminin büyüklüğü ve hücrelerin vücutta dolaşabilme yeteneği düşünüldüğünde, bu hücrelerin daha geniş fizyolojiyi etkileyebilmesi mantıklı görünüyor.” Araştırma, Cell Reports dergisinde “Amiloid-β kaynaklı Alzheimer hastalığı farelerde kolon bağışıklık sistemini yeniden şekillendiriyor”[“Amyloid-β driven Alzheimer’s disease reshapes the colonic immune system in mice.”] başlığıyla yayımlandı. Çalışma ayrıca, farelere yüksek lifli diyet verilmesinin titreme dahil Alzheimer ile ilişkili kırılganlığı azalttığını da gösteriyor.
“Bildiğimiz kadarıyla bu, nörodejeneratif hastalık modelinde bağırsak bağışıklık sisteminin en derinlemesine incelenmesidir” diye ekliyor Buck Enstitüsü profesörü Dr. Julie Andersen. “Parkinson ve multipl skleroz dahil diğer hastalıklarda da etkisini incelemeyi sabırsızlıkla bekliyoruz.”
Tek hücreli RNA dizilemesi ile kapsamlı spektral akış sitometrisi birleştirilerek 5XFAD farelerinin kolon bağışıklık bölmesi incelendi. Elde edilen bulgular arasında B hücrelerinde (özellikle plazma hücrelerinde) Alzheimer’a bağlı değişiklikler olduğu görüldü. “Dikkat çekici olan, bağırsaktaki bakterileri tanıyan bu bağışıklık hücrelerinin Alzheimer hastalığı beyninde biriktiğini bulmamızdı” diyor Winer ve Andersen laboratuvarlarında doktora sonrası araştırmacı olan Dr. Priya Makhijani.
Makhijani ve ekibi, bu bağırsak bağışıklık hücre reseptörünün bağlandığı ortağın — göçle ilişkilendirilen iyi bilinen bir kemokin — glialarda daha yüksek seviyelerde üretildiğini buldu. Özellikle, CXCR4+ antikor salgılayan hücrelerin 5XFAD farelerinin kolonlarında azaldığını gözlemlediler. Bu değişim, “beyinde biriken CXCR4+ B hücreleri ve dura materde biriken bağırsak kökenli IgA+ hücreleri” ile ilişkiliydi.
Aynı göç imzası, daha önce yapılmış çalışmalardan elde edilen verilerin incelenmesiyle insan Alzheimer beyinlerinde de tanımlandı. Açıklamalarına göre, CXCR4 için bir kemokin ligandı olan CXCL12, hem 5XFAD beyninde hem de in silico analiz edilen insan Alzheimer beyinlerinde daha yüksek seviyelerde eksprese ediliyordu. Bu durum, değişmiş nöroimmün hücre trafiğini destekler nitelikteydi. Araştırma ekibi, küçük moleküllü bir ilaçla bu eksende bloke etme deneyleri de yaptı ve böylece bağırsak-beyin ekseni boyunca yeni, uzun menzilli bir mekanizmanın etkili olabileceğini öne sürdü.
Yüksek lifli diyetin faydaları
Hayvanlara verilen anti-enflamatuvar prebiyotik lif olan inülin, farelerin bağırsağında dengeyi yeniden sağladı. Araştırmacılar, inülin diyetinin “bağırsak IgA+ hücrelerini artırabileceğini, periferik Treg seviyelerini kurtarabileceğini, disbiyozu azaltabileceğini, serum mikrobiyal metabolit düzeylerini iyileştirebileceğini ve genel AD ile ilişkili kırılganlığı hafifletebileceğini” belirtiyor.
“Bu göç eden hücrelerin bağırsakta yeniden çoğaldığını ve Alzheimer ile ilişkili kırılganlığın, özellikle titreme özelliğinin, hayvanlarda azaldığını gördük” diyor Makhijani. İnülinin kısa zincirli yağ asitleri ve diğer metabolitler ürettiğini, bunların bağırsakta yoğunlaşmasının yanı sıra sistemik dolaşıma da katılabildiğini belirtiyor. Diyetin bağırsak sağlığını iyileştirdiğini ve beyindeki kemokin sinyallemesini azalttığını ekliyor. Winer ise yüksek lifli diyetin farelerin beyinlerindeki plak düzeylerini her zaman azaltmadığını, ancak genel sağlık durumunu etkilediğini ifade ediyor.
Araştırmacılar, bu değişimlerin beyin değişikliklerine bir yanıt mı olduğunu yoksa doğrudan hastalığı mı tetiklediğini anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğunu söylüyor. Olasılıklardan biri, yaşa bağlı hasarların beyinde Alzheimer’a yol açan enflamasyonu tetiklemesi, kemokinlerin ise bu hasarla başa çıkmak için bağırsak bağışıklık sistemine sinyal göndermesidir. “Başlangıçta bu süreç muhtemelen koruyucudur, ancak zamanla bağırsak zarar görür ve daha tehlikeli bakteri türlerinin çoğalmasına zemin hazırlar. Bu da tüm vücutta iltihabı körükler.”
Makhijani, hastalık bağlamında bağırsak mikrobiyomunun anlaşılmasını veya değiştirilmesini keşfetmeye hevesli. “Belki de nörolojik hastalık riskini artıran bir mikrobiyom vardır. Belki de bağışıklık sistemi enflamasyonunu tetikleyen belirli bakterileri tanımlayabileceğiz. Ya bu sinyal veren kemokinleri hastalığın erken döneminde inhibe edebilirsek? Bu tüm sistem için koruyucu olur mu? Bu çalışma, daha fazla keşif için pek çok yol sunuyor.”
Makale: Amyloid-β driven Alzheimer’s disease reshapes the colonic immune system in mice.
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00880-0
