Üçlü Negatif Meme Kanserinde Metastazı Destekleyen Yeni Bir Mekanizma: “Yapışkan Kaplama”
Baylor College of Medicine araştırmacıları tarafından yürütülen ve Nature Communications dergisinde yayımlanan preklinik bir çalışma, üçlü negatif meme kanseri (Triple Negative Breast Cancer, TNBC) hücrelerinin metastaz yeteneklerini artırmak için kullandıkları yeni bir mekanizmayı ortaya koymuştur. Metastaz, kanser ilişkili ölümlerin başlıca nedeni olup, bu sürecin engellenmesine yönelik araştırmalar büyük önem taşımaktadır.
Çalışmanın sorumlu yazarı, Baylor College of Medicine Moleküler ve İnsan Genetiği ile Moleküler ve Hücresel Biyoloji Profesörü Dr. Chonghui Cheng’dir. Cheng aynı zamanda Lester and Sue Smith Breast Center ve Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center üyesidir. Araştırma ekibinin makalesi “Extracellular matrix mediates circulating tumor cell clustering in triple-negative breast cancer metastasis” başlığıyla yayımlanmıştır.
Dolaşımdaki Tümör Hücreleri ve Kümelenme
Metastaz, tümör hücrelerinin primer tümörden ayrılarak kan dolaşımına girmesi ve uzak organlarda yeni tümör odakları oluşturmasıyla gerçekleşir. Bu süreçte dolaşımdaki tümör hücreleri (circulating tumor cells, CTC) tek tek ya da hücre kümeleri halinde dolaşabilir. Yapılan çalışmalar, CTC kümelerinin tekil hücrelere kıyasla yeni tümör oluşturma potansiyelinin çok daha yüksek olduğunu göstermektedir. Kümeler, dolaşım koşullarına daha dayanıklıdır ve hedef organlara daha kolay tutunabilir.
Ancak agresif TNBC olgularında, hücreler arası güçlü bağlantılardan sorumlu olan epitelyal adherens junction (AJ) proteinleri sıklıkla kaybolmuştur. Bu durum, TNBC kökenli CTC’lerin hücre kümelerini nasıl oluşturabildiği sorusunu gündeme getirmiştir.
Hyaluronan Tabanlı Hücre Kümelenmesi
Araştırmacılar TNBC hücrelerini, TNBC dışı meme kanseri hücreleriyle ve metastatik/metastatik olmayan tümörlerle karşılaştırmıştır. Analizler sonucunda, ekstraselüler matriksin (ECM) özellikle de önemli bir bileşeni olan hyaluronan (HA) dikkat çekici bulunmuştur.
Ekstraselüler matriks; proteinler, karbonhidratlar ve sudan oluşan, hücreleri çevreleyen ve hem yapısal destek hem de hücreler arası etkileşimi sağlayan bir yapıdır. Çalışmada, TNBC hücrelerinin yüksek miktarda HA ürettiği ve adeta kendilerini HA ile “kapladıkları” gösterilmiştir.
Bu HA kaplamasının, HAS2 adlı enzim tarafından sentezlendiği ve TNBC hücrelerinde bu enzimin olağanüstü düzeylerde eksprese edildiği belirlenmiştir. HA’nın hücre yüzeyinde fonksiyon gösterebilmesi ise CD44 adlı hücre yüzeyi reseptörüne bağlanmasına bağlıdır. CD44 yokluğunda HA hücre yüzeyinde tutunamamakta ve hücre kümelenmesi gerçekleşememektedir.
Araştırmada, HA’nın uzaklaştırılması veya HA-CD44 etkileşiminin monoklonal CD44 antikorları ile bloke edilmesi durumunda CTC kümelerinin dağıldığı gösterilmiştir. Böylece HA-CD44 etkileşiminin TNBC hücre kümelenmesinde kritik rol oynadığı doğrulanmıştır.
Mekanik Dayanıklılık ve Metastatik Avantaj
HA-CD44 etkileşimi, hücreler arası bağlantıları güçlendiren desmozomal proteinler ile desteklenmektedir. Bu yapı, CTC kümelerinin kan dolaşımı sırasında karşılaştıkları yüksek kesme stresine dayanabilmesini sağlar.
Önemli bir bulgu olarak, HA aracılı kümelenmenin adherens junction temelli kümelenmelere kıyasla daha esnek olduğu gösterilmiştir. Bu esneklik, CTC kümelerinin dar kılcal damarlardan geçerken geçici olarak tek hücre dizileri hâline ayrılmasına ve sonrasında yeniden kümelenmesine olanak tanımaktadır. Böylece hücreler hem korunmakta hem de dolaşım boyunca hayatta kalma avantajı elde etmektedir.
Fare modellerinde HAS2 geninin baskılanmasıyla HA üretiminin azaltılması, CTC kümelenmesini ve metastazı anlamlı şekilde düşürmüştür.
Bağışıklık Hücreleri ile Etkileşim
CTC kümelerinin yalnızca tümör hücrelerinden değil, aynı zamanda bağışıklık hücrelerinden de oluşabildiği bilinmektedir. Çalışmada, nötrofillerin CD44 ekspresyonu sayesinde HA kaplı tümör hücre kümelerine bağlanabildiği ve bu durumun CTC’lerin bağışıklık sisteminden korunmasına katkı sağladığı gösterilmiştir.
Klinik Önemi
Araştırmacılar, HA-CD44 aracılı hücre kümelenmesinin yalnızca TNBC’de değil; glioblastoma, prostat ve pankreas kanseri gibi diğer agresif tümörlerde de gözlendiğini bildirmiştir. Bu bulgular, metastazın önlenmesine yönelik yeni terapötik hedefler ortaya koymaktadır.
Sonuç olarak, bu çalışma TNBC’de hücreler arası adezyonun hücre-ECM-hücre ekseninde gerçekleşen özgün bir mekanizma ile sağlandığını göstermektedir. Bu mekanizma, tümör hücrelerine hem yüksek invazyon ve migrasyon kapasitesi hem de kümelenme yoluyla artmış metastatik potansiyel kazandırmaktadır. Bulgular, metastatik TNBC için yeni klinik müdahale stratejilerinin geliştirilmesine ışık tutmaktadır.
