Otizm Belirtileri Epilepsi İlacı Adayı ile Farelerde Tersine Çevrildi

Stanford Medicine bilim insanları, otizm spektrum bozukluğunun (OSB) nörolojik temelini araştırırken, belirli bir beyin bölgesindeki aşırı aktivitenin bozuklukla yaygın olarak ilişkili davranışları tetikleyebileceğini keşfettiler. Nöroloji ve nörolojik bilimler profesörü John Huguenard, PhD liderliğindeki araştırmacılar, otizm modeli olarak kullanılan Cntnap2 geninden yoksun farelerde, duyusal bilgiler için talamus ile korteks arasında bir kapı görevi gören retiküler talamik çekirdeği (RT)’ni tedavi hedefi olarak belirlediler.

Ekip, beyin bölgesinin aşırı aktivitesini baskılayan ve epilepsi tedavisi için incelenmekte olan ilaçlarla otizm modeli farelerin tedavi edilmesinin, otizme benzer belirtileri tersine çevirdiğini gösterdi. Bu belirtiler arasında nöbetlere yatkınlık, uyaranlara aşırı hassasiyet, artmış motor aktivite, tekrarlayıcı davranışlar ve azalmış sosyal etkileşimler vardı. Bulgular, otizm spektrum bozuklukları ile epilepsinin beyindeki süreçler açısından neden örtüşebildiğini ve neden sıklıkla aynı hastalarda görüldüğünü ortaya koyuyor.

Kıdemli yazar Huguenard, doktora sonrası araştırmacı Sung-Soo Jang, PhD ve meslektaşları, bulgularını Science Advances dergisinde yayımlanan “Retiküler talamik aşırı uyarılabilirlik Cntnap2 otizm modelinde otizm spektrum bozukluğu davranışlarını yönlendirir” [“Reticular thalamic hyperexcitability drives autism spectrum disorder behaviors in the Cntnap2 model of autism.”] başlıklı makalede bildirdiler. Yazarlar, “Bulgularımız RT aşırı uyarılabilirliğinin OSB ile ilişkili davranışlara katkıda bulunduğunu kanıtlıyor ve RT’nin OSB’nin yönetimi için umut verici bir terapötik hedef olduğunu vurguluyor” sonucuna vardılar.

Yazarlar şöyle yazdı:
“Otizm spektrum bozuklukları, sosyal bozukluklar, tekrarlayıcı davranışlar ve zihinsel engellilik, hiperaktivite, anksiyete ve epilepsi gibi eşlik eden durumlarla karakterize yaygın nörogelişimsel durumlardır.” Hem insanlarda hem de hayvan modellerinde talamus ile korteksi birbirine bağlayan sinir devreleri otizmle ilişkilendirilmiştir, ancak retiküler talamik çekirdeğin rolü açık değildi. Araştırmacılar, “Dikkat çekici olarak, OSB’li bireyler sıklıkla duyusal işlem bozuklukları, uyku bozuklukları ve nöbetler sergiler; bu da bu işlevleri yöneten temel sistem olan talamokortikal (TC) devrenin olası rolünü ima eder” dedi. Ancak şunu da eklediler: “Her ne kadar talamokortikal devre bozukluğu bu semptomlarla ilişkilendirilmiş olsa da, OSB patofizyolojisindeki kesin rolleri hâlâ zayıf anlaşılmıştır.”

Yeni çalışmaları için araştırmacılar, genetik olarak değiştirilmiş Cntnap2 geninden yoksun (Cntnap2-/-) fareleri kullandı. Bilim insanları, “Contactin-associated protein–like 2 (Cntnap2) geni OSB ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve Cntnap2-/- fareleri hiperaktivite, epileptik nöbetler, bozulmuş uyku yapısı, duyusal kodlamada bozukluk ve mekânsal ayrımda yetersizlik dahil olmak üzere çok çeşitli OSB ile ilişkili davranışlar sergiler” diye açıkladılar.

Ekip, farelerin davranışlarını gözlemlerken retiküler talamik çekirdeğin sinirsel aktivitesini kaydetti. Bu beyin bölgesinin, hayvanlar bir ışık veya hava üflemesi gibi uyaranlarla karşılaştığında, ayrıca sosyal etkileşimler sırasında yüksek aktivite gösterdiğini buldular. RT aynı zamanda kendiliğinden aktivite patlamaları sergileyerek nöbetlere neden oluyordu.

“Cntnap2-/- fareleri artmış nöbet yatkınlığı, hareketlilik ve tekrarlayıcı davranışlar sergiledi” diye not ettiler. “Elektrofizyolojik kayıtlar, RT nöronlarında artmış talamus içi osilasyonlar ve patlama ateşlemesi olduğunu, buna T-tipi kalsiyum akımlarının yükselmesinin eşlik ettiğini ortaya koydu.”

Epilepsi, otizmli kişilerde genel nüfusa göre çok daha yaygındır — %30’a karşılık %1 — ancak mekanizmalar iyi anlaşılamamıştır. Bilim insanları, “Önceki çalışmalar, hem hastalarda hem de hayvan modellerinde OSB, hiperaktivite ve daha yüksek nöbet prevalansı arasında bir eş tanı bildirmiştir” diye yazdı. Bu bağlantıyı dikkate alarak, deneysel bir nöbet ilacı olan Z944’ü (RT nöronlarındaki patlama ateşlenmesini inhibe ettiği ve absans nöbetlerini azalttığı bilinen güçlü bir T-tipi kalsiyum kanal blokeri) fare modelinde test ettiler ve bunun davranışsal bozuklukları tersine çevirdiğini buldular.

Araştırmacılar ayrıca DREADD temelli nöromodülasyon adı verilen, nöronları özel ilaçlara yanıt verecek şekilde genetik olarak değiştiren farklı bir deneysel tedaviyi de kullandılar. Bu yöntemle RT’deki aşırı aktivite baskılandığında otizm modelindeki davranış bozuklukları düzeldi. “Z944’ün etkilerine paralel olarak, RT aktivitesinin inhibitör DREADD yaklaşımıyla baskılanması Cntnap2-/- farelerde OSB ile ilişkili patolojik davranışları düzeltti” diye yazdılar. Bilim insanları ayrıca normal (Cntnap2+/+) farelerde RT aktivitesini artırarak bu davranış bozukluklarını indükleyebildiklerini gösterdiler. “Tersine, Cntnap2+/+ farelerde RT nöronlarının uyarıcı DREADD aracılı aktivasyonu, sosyal tercih bozukluklarını ve artmış tımar (grooming) davranışlarını indükledi; bu da RT nöronlarının OSB ile ilişkili davranışları yönlendirmede nedensel bir rolünü gösterdi” diye rapor ettiler.

Yeni bulgular, retiküler talamik çekirdeği otizm spektrum bozukluklarının tedavisi için yeni bir hedef olarak öne çıkarıyor. Araştırma ekibi, kurtarma deneylerinin hem Z944 aracılı farmakolojik inhibisyonun hem de DREADD tabanlı nöromodülasyonun OSB ile ilişkili davranışları iyileştirmede güçlü ve hedefe yönelik bir yaklaşım sunduğunu, bunun da OSB’nin hassas tedavisi için umut verici bir strateji olduğunu belirtiyor.

Kaynak:https://www.genengnews.com/news/autism-symptoms-reversed-in-mice-using-epilepsy-drug-candidate/