Nadir Kalıtsal Bir Genetik Varyant Lösemi Riskini Azaltıyor
Yaşlanma süreciyle birlikte hematopoietik kök hücrelerde (HSC) biriken somatik mutasyonlar, klonal hematopoez (CH) olarak adlandırılan sürece yol açabilir. Bu süreçte bazı mutasyonlu kök hücre klonları büyüme avantajı kazanarak zamanla baskın hale gelir. CH’nin bir alt formu olan CHIP (klonal hematopoez – belirsiz klinik potansiyel), lösemi başta olmak üzere kanserler ve kardiyovasküler hastalıklar için artmış riskle ilişkilidir. Ancak CHIP taşıyan bireylerin tamamında hastalık gelişmemesi, klonal genişlemeyi sınırlayan kalıtsal faktörlerin varlığını düşündürmektedir.
Science dergisinde yayımlanan yeni bir çalışmada, nadir bir kalıtsal genetik varyantın (rs17834140-T) mutasyonlu kan kök hücrelerinin büyümesini yavaşlattığı ve lösemi riskini anlamlı şekilde azalttığı gösterilmiştir. Harvard Medical School’dan Vijay G. Sankaran ve ekibi, 640.000’den fazla bireyi kapsayan bir GWAS meta-analizi ile bu koruyucu, kodlamayan düzenleyici varyantı tanımlamıştır.
Bu varyantın, kök hücrelerin sürekliliğinde kritik rol oynayan MSI2 (Musashi RNA Binding Protein 2) geninin aktivitesini azalttığı saptanmıştır. Mekanistik analizler, rs17834140-T varyantının GATA-2 transkripsiyon faktörünün bağlanmasını bozarak MSI2 ekspresyonunu düşürdüğünü ve böylece mutasyonlu kök hücrelerin rekabetçi büyümesini destekleyen gen ağını baskıladığını ortaya koymuştur. Aynı gen ağının, yüksek riskli mutasyonlar taşıyan HSC’lerde ve akut miyeloid lösemili çocuklarda aşırı aktif olduğu ve kötü sağkalım ile ilişkili olduğu da gösterilmiştir.
Bu bulgular, bazı bireylerin yaşlanmaya bağlı klonal hematopoez ve kan kanserlerine karşı doğal bir genetik direnç geliştirebildiğini ortaya koymakta; MSI2’nin hedeflenmesinin, gelecekte lösemi ve diğer kanserler için potansiyel bir terapötik yaklaşım olabileceğine işaret etmektedir.
Makale: “Inherited resilience to clonal hematopoiesis by modifying stem cell RNA regulation.”
Makale: “Genetic resistance to leukemia.”
