İki Hastada Test Edilen Hedefli Pankreas Kanseri Tedavi Yaklaşımı Metastaz Küçülmesiyle Sonuçlandı
City of Hope’taki araştırmacılar pankreas kanserini tedavi etmek için yeni bir moleküler hedef belirlediler ve bir dizi klinik öncesi çalışma ve pankreas kanserinde replikasyon stresini hedef alan gelecekteki klinik denemelerin temelini oluşturabileceğini söyledikleri bir tedavi stratejisinin potansiyelini gösteren ilk klinik kanıt hakkında rapor verdiler.
City of Hope’ta cerrahi, kanser genetiği ve epigenetik yardımcı doçenti olan Dr. Mustafa Raoof liderliğindeki çalışmalarında araştırmacılar, gen ifadesi ve genom çoğalmasından sorumlu mekanizmalar çarpıştığında ortaya çıkan transkripsiyon-replikasyon çatışmalarına (TRC’ler) odaklandılar. Çatışma, hücrelerin genleri okuma ve kopyalama yeteneğini bozarak pankreas kanserinde sık görülen bir fenomen olan replikasyon stresine yol açar. Eklenen stres, hücrelerin DNA’larını kopyalarken hatalar yapmasına neden olur ve kanserin tutunmasını ve yayılmasını sağlar.
Yeni yayınlanan makalelerinde ekip, TRC hedefli AOH1996 molekülü kullanılarak tedavi edilen iki kemoterapiye dirençli pankreas duktal adenokarsinomu (PDAC) hastasının hepatit metastazlarında %49’a kadar tümör küçülmesi gösterdiğini bildirdi.
Raoof, “Transkripsiyon-replikasyon çatışmaları pankreas kanserinin önemli bir zaafıdır,” dedi. “Çalışmamız, kanser zırhındaki bu çatlağın istismar edilmesinin hastalar için etkili bir tedavi hedefi sağlayıp sağlayamayacağına dair kavram kanıtını doğrulayan ilk çalışmadır.” Raoof, ekibin Gastroenterology’de yayınlanan “Pankreatik Duktal Adenokarsinom’da Onkogen Kaynaklı Transkripsiyon-Replikasyon Çatışmalarının Terapötik Hedeflenmesi” (Therapeutic Targeting of Oncogene-Induced Transcription-Replication Conflicts in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma) başlıklı makalesinin kıdemli yazarıdır.
PDAC, çoğu tedaviden kaçındığı için dünya çapında en ölümcül insan kanserlerinden biridir. Çok az tedavi seçeneğiyle, bu hastaların %90’ı beş yıldan fazla yaşamaz. Raoof ve işbirlikçilerinin bildirdiği yeni yaklaşım, PDAC’nin tedaviye karşı inatçı direncinin ardındaki genetik suçluyu terapötik bir müttefike dönüştürme potansiyeli sunuyor.
“Daha önceki bir çalışmada, Raoof ve meslektaşları, yaygın bir gen mutasyonu tarafından yönlendirilen pankreas kanserlerinde yüksek TRC seviyelerini benzersiz bir zayıflık olarak tanımlamışlardı. “Daha önce, transkripsiyon-replikasyon çatışmaları (TRC’ler) yoluyla transkripsiyona bağlı replikasyon stresinin, insan PDAC’lerinde endojen replikasyon stresinin ana mekanizması olduğunu göstermiştik,” diye yazdı yazarlar. “Bu nedenle TRC’ler, insan PDAC’lerinde benzersiz bir hedeflenebilir zayıflığı temsil edebilir. Bu araştırmayı oluştururken, araştırmacılar, TRC’leri hedeflemek ve klinik tepkileri ölçmek için bir araç olarak City of Hope’ta geliştirilen deneysel bir ilaç olan AOH1996’yı kullandılar.
“PDAC’de replikasyon stresini, biyoyararlanımlı bir Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) inhibitörü olan AOH1996’yı kullanarak hedefledik,” diye belirttiler. “Kanser hücreleri, PDAC’deki yüksek ekspresyonu ve tümör saldırganlığı ve metastazla ilişkisi ile kanıtlandığı gibi, PCNA’ya kritik derecede bağlıdır.” Yeni bildirilen çalışmaları için ekip, AOH1996’yı ilk olarak pankreas kanseri için bir fare modeli ve küçük, laboratuvarda yetiştirilen insan organoidleri üzerinde test etti. Bilim insanları, ilacın tümör büyümesini yavaşlattığını, sağlıklı dokuya zarar vermeden tümör hücrelerine zarar verdiğini ve fare sağkalımını medyan 14 günden üç haftaya çıkardığını keşfetti. Ekip, in vivo fare çalışmaları hakkında rapor verirken, “Toplu olarak, bu çalışmalar PDAC’de AOH1996 kullanılarak TRC hedeflemesinin klinik öncesi etkinliği ve güvenliğine dair kanıt sağlıyor.” dedi.
Ekip daha sonra pankreas tümörleri daha önceki tedavilere direnç gösteren iki hastada (NCT05227326) yaklaşımı test etti ve bireylerin AOH1996’yı iki ay boyunca günde iki kez hap olarak aldıktan sonra karaciğer metastazlarında %49’a kadar küçülme yaşadıklarını buldu. Ekip, “Özellikle, bu çalışmada, her ikisi de AOH1996 monoterapisiyle hepatik tümörlerinde küçülme gösteren metastatik PDAC hastalarında TRC hedefleme yaklaşımının etkinliğine dair ilk kanıtı sağlıyoruz” dedi.
Genel olarak, deneysel yaklaşım, pankreas kanseri olan hastaların %95’inde KRAS geni ters gittiğinde ortaya çıkan yaygın bir fenomen olan yüksek replikasyon stresi olan kanser hücrelerini öldürmede en etkiliydi. Raoof, “KRAS mutasyonu güçlü bir terapötik hedef önermiş olsa da, bunu insan PDAC’sinde tam olarak belirlemek şimdiye kadar zordu” dedi. “Mutant KRAS inhibitörlerinin klinik çalışmalara girmesiyle birlikte direnç bekleniyor. KRAS bağımlılığını hedef alan yeni yaklaşımlar geliştirmemiz bizim için hayati önem taşıyor.”
TRC’leri hedeflemek, bilim insanlarının yalnızca yüksek düzeyde replikasyon stresi yaşayan pankreas kanseri hücrelerini belirlemesini sağladı. Raoof ayrıca, “Transkripsiyon-replikasyon çatışmaları, kanser hücrelerinde normal hücrelere göre daha yaygındır,” diye yorumladı. “Hücrelerin replikasyon sırasında DNA’larını nasıl yönettiklerine müdahale eden terapiler, kanseri tedavi etmenin yeni yollarını açabilir ve diğer yaklaşımlardan fayda görmemiş hastalar için umut sunabilir.” Ekip, makalelerinde şu sonuca vardı: “AOH1996, kemoterapiye dirençli PDAC’yi tedavi etme potansiyelini destekleyen ilk klinik kanıtlarla, klinik öncesi PDAC modellerinde TRC’leri güvenli ve etkili bir şekilde hedef alıyor. Daha fazla klinik geliştirme garantilidir.”
Çalışmanın erken sonuçlarından cesaret alan Raoof, bulgularını yorumlarken dikkatli olunması gerektiğini vurguladı. Denemenin küçük boyutu nedeniyle, bilim insanlarının TRC’lerin terapötik hedeflemesinin tam potansiyelini gerçekleştirmek için daha büyük klinik ve biyobelirteç keşif çalışmaları yürütmeleri gerekecektir. Ekip, erken gözlemlerinin, “…sadece AOH1996 için en uygun adayları karakterize etme ihtiyacını değil, aynı zamanda AOH1996’nın tümör mikroçevresi bağlamındaki etkisini incelemenin önemini de vurguladığını” kabul etti. “Devam eden çalışma, PDAC’de TRC hedeflemeyle birlikte rasyonel kombinasyon terapilerini araştırıyor.” diye eklediler.
City of Hope’tan Dr. Linda Malkas, biyoteknoloji şirketi RLL’ye özel lisansı verilen AOH1996’yı keşfetti ve geliştirdi.
