Huntington Hastalığının İlerlemesi Rejeneratif Stratejiyle Yavaşlatılabilir
Huntington hastalığının (HD) fare modelinde yapılan araştırma, yetişkin beyninin temel motor devrelerine entegre olan yeni nöronlar üretebileceğini göstermiştir. Rochester Üniversitesi Tıp Merkezi (URMC) Translasyonel Nöromedikal Merkezi’ndeki bir ekip tarafından yapılan önceki çalışmalara dayanan yeni bulgular, doğal beyin süreçlerini uyarmanın Huntington hastalığında ve potansiyel olarak belirli nöron popülasyonlarının kaybıyla karakterize diğer bozukluklarda hasarlı sinir ağlarının onarılmasına yardımcı olabileceğini göstermiştir.
Translasyonel Nöromedikal Merkezi’ndeki Steve Goldman, MD, PhD’nin URMC laboratuvarında araştırma doçenti olan Abdellatif Benraiss, PhD, “Araştırmamız, beynin kendi hücrelerinin hareketi kontrol eden devrelere doğal olarak katılan yeni nöronlar üretmesini teşvik edebileceğimizi gösteriyor,” dedi. “Bu keşif, beyin işlevini geri kazandırmak ve bu hastalıkların ilerlemesini yavaşlatmak için potansiyel yeni bir yol sunuyor.” Benraiss, Cell Reports’ta yayınlanan ve “Yeni üretilen striatal nöronlar Huntington hastalığı fare modelinde motor devrelerini kurtarıyor” (“Newly generated striatal neurons rescue motor circuitry in a Huntington’s disease mouse model) başlıklı çalışmanın kıdemli yazarlarından biridir. Bu çalışmada ekip, “Bu veriler bir arada, indüklenen nörogenezin yetişkin beynindeki çoklu sinaptik devreleri onarabileceğini ve HD tedavisi için rejeneratif bir strateji sunabileceğini göstermektedir.” sonucuna varmıştır.
Daha önce yetişkin beynin yeni nöronlar üretemeyeceğine uzun süre inanılıyordu. Ancak, artık beyindeki nişlerin yeni nöronlar üretebilen progenitor hücre rezervuarları içerdiği anlaşılmıştır. Bu hücreler erken gelişim sırasında aktif olarak nöron üretirken, doğumdan kısa bir süre sonra glia adı verilen destek hücreleri üretmeye geçerler. Bu hücrelerin bir araya geldiği beyin bölgelerinden biri, Huntington hastalığı tarafından harap edilen beyin bölgesi olan striatuma bitişik olan ventriküler bölgedir. Yazarlar, “Huntington hastalığı (HD), neostriatal orta boy dikensi nöronların (MSN’ler) seçici kaybıyla karakterize ölümcül bir nörodejeneratif hastalıktır” diye açıkladılar.
Yetişkin beynin yeni nöronlar üretme kapasitesini koruduğu fikri -yetişkin nörogenezi- ilk olarak 1980’lerde Goldman ve diğerleri tarafından kanaryalarda nöroplastisiteyi incelerken tanımlanmıştır. Kanaryalar gibi ötücü kuşlar, yeni şarkılar öğrendikçe yeni nöronlar yerleştirme yetenekleriyle hayvanlar aleminde benzersizdir. Ötücü kuşlar üzerinde yapılan araştırma, progenitör hücreleri farklılaşmaya ve nöron üretmeye yönlendiren proteinleri tanımlamıştır -bunlardan biri beyinden türetilen nörotrofik faktördür (BDNF).
Goldman’ın laboratuvarında yapılan ileri araştırmalar, BDNF ve başka bir protein olan Noggin’in farelerin beyinlerindeki progenitor hücrelere iletildiğinde yeni nöronların üretildiğini gösterdi. Bu hücreler daha sonra beynin yakındaki bir motor kontrol bölgesine, striatuma göç etti ve burada Huntington hastalığında kaybedilen başlıca hücreler olan orta boy dikensi nöronlar olarak bilinen hücrelere dönüştüler. Benraiss ve Goldman ayrıca aynı ajanların primatlarda yeni orta dikenli nöron oluşumunu tetikleyebileceğini gösterdi.
Ekip, “Daha önce BDNF ve Noggin’in intraventriküler iletiminin hem kemirgenlerde hem de insan olmayan primatlarda subepandimal nöronal progenitörlerden yeni nöronların sürekli olarak alınmasını sağladığını bildirmiştik,” diye açıkladı. “Daha kapsamlı bir şekilde incelenen kemirgenlerde, yeni nöronlar globus pallidus’taki (GP) doğal hedeflerine aksonlar yansıtan MSN’ler olarak farklılaşıyor.”
Belirsiz olan şey, yeni üretilen orta dikenli nöronların yetişkin beynin striatal ağlarına ne ölçüde entegre olduğudur. Goldman, Benraiss ve meslektaşları, yeni bildirilen araştırmaları için vahşi tip (WT) fareler ve Huntington hastalığının bir fare modelini (R6/2 fareleri) kullanarak, intraventriküler BDNF ve Noggin infüzyonundan sonra striatuma alınan genetik olarak etiketlenmiş yeni nöronların kaderini takip ettiler. Araştırmacılar, yeni hücreleri oluşturuldukları anda işaretlemek için bir genetik etiketleme yöntemi kullandılar; bu, yeni bağlantılar geliştirdikçe zamanla onları takip etmelerine olanak sağladı. Uygulanan teknolojiler, araştırmacıların yeni nöronlar, komşuları ve diğer beyin bölgeleri arasındaki bağlantıları haritalamasını sağladı. Optogenetik tekniklerini kullanan araştırmacılar, yeni hücreleri açıp kapatarak motor kontrolü için önemli olan daha geniş beyin ağlarına entegre olduklarını doğruladılar.
Çalışmaları, yeni üretilen nöronların, Huntington’da kaybolan nöronların işlevini değiştirerek, motor kontrolünden sorumlu beyindeki karmaşık ağlarla bağlantı kurduğunu gösterdi. “… devre hedefli optogenetik manipülasyonu kalsiyum görüntüleme ve elektrofizyolojik kayıtlarla birleştirerek, yeni işe alınan striatal nöronların gerçekten de motor kortiko-striato-pallidal devreye entegre olduğunu ve bunu konak MSN’lere benzer şekilde yaptığını bulduk,” diye bildirdi bilim insanları. “Ek olarak, yeni üretilen nöronların kemogenetik aktivasyonunu kullanarak, bu yeni striatal nöronların motor davranışa katkıda bulunduğunu gösterdik.”
Goldman laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı ve çalışmanın baş yazarı olan Jose Cano, PhD, şunları ekledi: “Bu makalede, bu hücrelerin yalnızca yetişkin beyninde üretilmediğini, aynı zamanda hem sağlıklı farelerde hem de Huntington hastalığı bağlamında motor devrelerini işlevsel olarak geri kazandırdığını göstermek için elektrofizyoloji, optogenetik ve fare davranışının bir kombinasyonunu kullandık.”
Toplu bulgular, Huntington hastalığı için olası bir tedavinin, beynin kaybolan hücreleri yeni, işlevsel olanlarla değiştirmesini ve beynin iletişim yollarını geri kazandırmasını teşvik etmek olabileceğini gösteriyor. Yazarlar, “Bu veriler birlikte, BDNF ve Noggin tedavisine yanıt olarak işe alınan yeni nöronların yetişkin beyindeki çoklu sinaptik devrelerin yeniden oluşturulmasını sağladığını ve buna karşılık, bu yeniden oluşturulan striatal devrelerin, daha önce BDNF-Noggin ile tedavi edilen HD farelerinde belirtilen hastalık ilerlemesindeki yavaşlamayı açıkladığını güçlü bir şekilde öne sürüyor,” sonucuna vardılar.
“Bu progenitor hücrelerin yetişkin primat beynindeki kalıcılığıyla birlikte ele alındığında, bu bulgular bu rejeneratif yaklaşımın Huntington ve striatumdaki nöronların kaybıyla karakterize diğer bozukluklarda bir tedavi stratejisi olarak potansiyelini göstermektedir,” dedi Benraiss.
Yazarlar ayrıca bu yaklaşımın diğer hücre replasman terapileriyle de birleştirilebileceğini ileri sürüyorlar. Goldman’ın laboratuvarındaki araştırmalar, astrosit adı verilen glial hücrelerin Huntington hastalığında da önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Bu hücreler hastalıkta düzgün bir şekilde işlev görmez ve nöronal işlevin bozulmasına katkıda bulunur. Araştırmacılar, hastalıklı glial hücrelerin sağlıklı olanlarla değiştirilmesinin Huntington’ın bir fare modelinde hastalığın ilerlemesini yavaşlatabileceğini bulmuşlardır. Bu glial replasman terapileri şu anda klinik öncesi geliştirme aşamasındadır.
Foto: koto_feja / Getty Images / E+
