Fare Çalışmasında Antimikrobiyal Dirençle Bağlantılı Diyabet
Metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) bakterisinin renklendirilmiş taramalı elektron mikroskobu görüntüsü [Ulusal Alerji ve Bulaşıcı Hastalıklar Enstitüsü]
Staphylococcus aureus, antibiyotik direnciyle ilişkili enfeksiyonların ve ölümlerin önde gelen nedenlerinden biridir. Ayrıca, kan şekeri kontrolünü etkileyen ve vücudun enfeksiyonlarla savaşma yeteneğini azaltan kronik bir durum olan diyabetli (DM) bireyler arasında en yaygın bakteriyel enfeksiyondur.
Kuzey Carolina Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki bilim insanları tarafından yapılan bir çalışmada, S. aureus deri ve yumuşak doku enfeksiyonu (SSTI) olan diyabetli farelerde bakterinin hızla antibiyotik direnci geliştirdiği, ancak enfeksiyon süresince diyabetli olmayan farelerde direnç oluşmadığı bulundu. Mikrobiyologlar Brian Conlon, PhD ve Lance Thurlow, PhD başkanlığındaki çalışmanın sonuçları, diyabetli mikrobiyal ortamın dirençli mutasyonlar ürettiğini gösterdi. Bulgular ayrıca diyabetli farelerin kan şekerinin insülinle kontrol edilmesinin antibiyotik dirençli S. aureus insidansını önemli ölçüde azalttığını gösterdi. Çalışmanın sonuçları, diyabetli bireylerde antibiyotik direnciyle mücadele için olası yaklaşımlara işaret ediyor.
Mikrobiyoloji ve immünoloji bölümünde doçent olan Conlon, “Diyabetik modellerde antibiyotik direncinin, diyabetik olmayan hastalık modellerine göre çok daha hızlı ortaya çıktığını bulduk,” dedi. “Bakteriler ve diyabet arasındaki bu etkileşim, gördüğümüz antibiyotik direncinin hızlı evrimi ve yayılmasının başlıca itici gücü olabilir.”
Conlon, Thurlow ve meslektaşları, Science Advances’ta çalışmalarını bildirdiler. “Diyabet, antibiyotik direncinin ortaya çıkmasını ve yayılmasını güçlendirir (Diabetes potentiates the emergence and expansion of antibiotic resistance)” başlıklı makalelerinde ekip, “Toplamda, bu çalışma diyabet ile AMR’nin (antimicrobial resistance) ortaya çıkması ve yayılması arasında doğrudan bir ilişki kuruyor… Burada sunulan veriler, tedavi stratejilerinin geliştirilmesine bilgi sağlayabilir ve diyabetli bireylerde enfeksiyon sonuçlarını iyileştirmek için daha etkili antibakteriyel bileşiklerin geliştirilmesi ve uygulanmasına yönelik hayati ihtiyacı vurgulayabilir.”
Antibiyotikler, bakteriyel enfeksiyonları ortadan kaldırmak için tasarlanmış güçlü, hızlı etkili ilaçlardır. Ancak son yıllarda, bakteriyel direnç yayıldıkça güvenilirlikleri azaldı. Yazarlar, DM’li kişilerin bakteriyel enfeksiyona daha duyarlı olduğunu ve DM’li kişilerde şiddetli ve kronik enfeksiyonların yüksek sıklıkta görülmesine yol açtığını belirtti. “Diyabetli kişilerde sıklıkla antibiyotik tedavisine dirençli şiddetli cilt ve yumuşak doku enfeksiyonları (SSTI’ler) gelişir… Antimikrobiyal direnç (AMR), DM’li kişilerde enfeksiyon tedavisini daha da zorlaştırır.”
Diyabet, vücudun glikozu kontrol etme yeteneğini etkiler ve genellikle kan dolaşımında aşırı glikoz birikmesine neden olur. Staph, bu yüksek şeker seviyelerinden beslenir ve daha hızlı çoğalmasını sağlar. Bilim insanları ayrıca, “S. aureus, glikozu tercihli bir karbon kaynağı olarak kullanır ve diyabetik bir SSTI enfeksiyonunda hipervirülan hale gelir,” dedi. Bakteri, diyabetin bağışıklık sisteminin hücreleri yok etme ve enfeksiyonu kontrol etme yeteneğini de bozması nedeniyle herhangi bir sonuç doğurmadan da büyüyebilir. Bilim insanları, “Diyabetli bireylerde enfeksiyona karşı artan duyarlılık, bağışıklık baskılanması, hiperglisemi ve ekstremitelerde damarlanma eksikliği gibi faktörlerin birleşiminden kaynaklanmaktadır,” diye açıkladı. Diyabetli bireylerde SSTI’ler sıklıkla şiddetlidir ve özellikle ayak parmakları ve ayaklar gibi ekstremitelerde ampütasyon gerektirebilir.
Diyabetli bir enfeksiyonda bakteri sayısı arttıkça, direnç olasılığı da artar. Rastgele mutasyonlar ortaya çıkar ve bazıları antibiyotikler gibi dış stres faktörlerine karşı direnç oluşturur. Diyabetik bir enfeksiyonda dirençli bir mutant mevcut olduğunda, hızla popülasyonu ele geçirir ve hızlı büyümesini sağlamak için fazla glikozu kullanır.
UNC Tıp Fakültesi ve Adams Diş Hekimliği Fakültesi’nde ortak görevlerde bulunan mikrobiyoloji ve immünoloji yardımcı doçenti Thurlow, “Staphylococcus aureus, bu diyabetik ortamdan yararlanmak için benzersiz bir şekilde uygundur,” dedi. “Bu dirençli mutasyon gerçekleştiğinde, fazla glikozunuz olur ve mutantı temizleyecek bağışıklık sisteminiz olmaz ve mutant birkaç gün içinde tüm bakteri popülasyonunu ele geçirir.”
Antibiyotik tedavisi başarısızlığı konusunda uzman olan Conlon ve diyabette Staph patogenezi konusunda uzman olan Thurlow, uzun zamandır diyabetli ve diyabetsiz bir modelde antibiyotiklerin etkinliğini karşılaştırmakla ilgileniyor. Mikrobiyoloji ve immünoloji bölümündeki bağlantılarını kullanarak araştırmacılar, laboratuvarlarını bir araya getirerek S. aureus enfeksiyonunun diyabetli bir fare modelinde antibiyotiklerle bir çalışma gerçekleştirdiler.
İlk olarak, ekip bakteriyel SSTI’ler içeren bir fare modeli hazırladı. Fareler iki gruba ayrıldı: Bir gruba pankreastaki hücreleri seçici olarak öldüren ve hayvanları diyabetik hale getiren bir bileşik olan streptozotosin (STZ) verildi ve diğer gruba bileşik verilmedi. Araştırmacılar daha sonra hem diyabetik hem de diyabetik olmayan fareleri S. aureus ile enfekte ettiler ve hayvanları yüksek oranda direnç gelişen bir antibiyotik olan rifampisin ile tedavi ettiler.
Beş günlük enfeksiyondan sonra, yazarlar rifampisin tedavisinin diyabetik modellerde neredeyse hiç etkisi olmadığını fark ettiler. Ekip örnekleri test ederek bakterilerin rifampisine dirençli hale gelmek üzere evrimleştiğini ve enfeksiyonun yüz milyondan fazla rifampisin dirençli (RifR) bakteriye evrildiğini buldu. Mutasyon sadece dört günde tüm enfeksiyonu ele geçirmişti. Buna karşılık, diyabetik olmayan modellerde rifampisin dirençli bakteri yoktu. “… diyabetik olmayan farelerde herhangi bir RifR S. aureus’un ortaya çıktığını tespit etmedik,” diye belirtti ekip.
Daha sonra, daha önce olduğu gibi diyabetik ve diyabetik olmayan modellere S. aureus aşıladılar, ancak bu sefer bilinen sayıda rifampisin dirençli bakteri ile desteklediler. Bu bakteriler diyabetik enfeksiyonu hızla ele geçirirken, dört günlük rifampisin tedavisinden sonra diyabetik olmayan modellerde yalnızca bir alt popülasyon olarak kaldılar. Araştırmacılar, “… verilerimiz, bu RifR mutantının yalnızca antibiyotik baskısı altındaki diyabetik bir ortamda gelişip yayılabileceğini gösteriyor,” dedi.
Bulgular ekipte sorular bırakmış olsa da, diyabetli kişilerde antibiyotik direncinin evriminin genel nüfus için sorun yaratabileceğini savunuyorlar. Antibiyotik dirençli bakteri suşları, diğer bakteri ve virüslerin yaptığı gibi kişiden kişiye yayılır: havada, kapı kollarında ve yediğimiz yiyeceklerde. Bu da bu tür enfeksiyonların önlenmesini büyük bir öncelik haline getirir. “Diyabetik nüfusun hızla büyümesi ve buna paralel olarak AMR’nin artışı ciddi bir küresel sağlık endişesidir,” diye belirttiler.
Peki, bunu önlemek için ne yapılabilir? Araştırmacılar ayrıca, insülin uygulaması yoluyla diyabet modellerinde kan şekeri seviyelerini düşürmenin bakterileri yakıtlarından mahrum bıraktığını, sayılarını kontrol altında tuttuğunu ve antibiyotik dirençli mutasyonların oluşma şansını azalttığını gösterdiler. Araştırmacılar, “Diyabetik farelere insülin uygulanması, RifR S. aureus’un ortaya çıkışını büyük ölçüde azalttı… normal kan şekeri seviyelerini yalnızca kısmen geri kazandırmasına rağmen,” dediler. Bulguları, insülin kullanımıyla kan şekerinin kontrol edilmesinin antibiyotik direncini önlemede anahtar olabileceğini gösteriyor. “Bu veriler, diyabetin insülinle kontrol edilmesinin antibiyotik dirençli S. aureus’un ortaya çıkmasını önlemeye yardımcı olduğunu gösteriyor.”
Conlon, “Direnç ve yayılması yalnızca ilaç reçeteleriyle değil, aynı zamanda antibiyotik kullananların sağlık durumuyla da ilişkilidir. Kan şekerini kontrol etmek daha sonra gerçekten önemli hale gelir. Farelerimize insülin verdiğimizde, kan şekerlerini normale döndürebildik ve dirençli bakterilerin bu hızlı çoğalmasını yaşamadık.”
Araştırmacılar, insanlarda (diyabetli ve diyabetsiz) ve Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa ve Streptococcus pyogenes gibi ilgi çekici diğer antibiyotik dirençli bakterilerde direncin evrimini incelemek için çabalarını genişletiyorlar. Konağın antibiyotik direncinin evriminde ne kadar büyük bir rol oynadığını fark eden araştırmacılar, bu popülasyonların da antibiyotik dirençli enfeksiyonlara yatkın olup olmadığını görmek için kemoterapi gören hastalarda ve yakın zamanda nakil olmuş hastalarda benzer çalışmalar yapmayı planlıyorlar.
