Lipid Nanopartikül Platformu, mRNA’yı Kan-Beyin Bariyerinden Beyne İletiyor
Mount Sinai’deki Icahn Tıp Fakültesi’ndeki araştırmacılar, uzun süredir kan-beyin bariyerinin koruyucu yapısıyla sınırlı olan bir zorluk olan, intravenöz enjeksiyon yoluyla beyne haberci RNA (mRNA) iletebilen bir lipit nanopartikül sistemi geliştirdiklerini söylüyorlar.
Fare modelleri ve izole edilmiş insan beyin dokusunda yapılan çalışma (“Merkezi sinir sistemine mRNA iletimi için kan-beyin bariyerini geçen lipit nanopartiküller” (“Blood–brain-barrier-crossing lipid nanoparticles for mRNA delivery to the central nervous system”)) Nature Materials’ın çevrimiçi sayısında yayınlandı. Bilim insanlarına göre araştırmacılar, bu teknolojinin Alzheimer hastalığı, amiyotrofik lateral skleroz, beyin kanseri ve uyuşturucu bağımlılığı gibi çok çeşitli rahatsızlıklar için gelecekteki tedavilerin önünü açma potansiyelini gösterdiler.
Mount Sinai’den önceki araştırmalar proteinler ve oligonükleotidler gibi büyük biyomolekülleri merkezi sinir sistemine taşımak için bir platform sunarken, bu yeni çalışma farklı bir yaklaşıma odaklanıyor: mRNA’yı bariyerden taşımak için özel olarak tasarlanmış lipit nanopartikülleri kullanmak.
mRNA’yı beyne sokmak, bilim insanlarının beyin hücrelerine eksik proteinleri değiştirerek, zararlı olanları azaltarak veya vücudun savunmalarını harekete geçirerek hastalığı tedavi etmeye veya önlemeye yardımcı olabilecek terapötik proteinler üretmeleri talimatını vermelerini sağlayabilir.
“Çalışmamız, bu kan-beyin bariyerini geçen lipit nanopartiküllerinin (BLNP’ler) mRNA’yı beyne güvenli ve etkili bir şekilde taşıyabileceğini gösteriyor” diyor eş-kıdemli yazar Yizhou, Dong, PhD, immünoloji ve immünoterapi profesörü ve Mount Sinai’deki Icahn Tıp Fakültesi’nde Icahn Genomics Enstitüsü ve Marc ve Jennifer Lipschultz Hassas İmmünoloji Enstitüsü üyesi. “Bu, çeşitli nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar için mRNA tabanlı terapilerin kullanılmasına yönelik fırsatlar yaratabilir.”
Blood–brain-barrier-crossing lipid nanoparticles (BLNPs) effectively and safely deliver mRNA to the brain via systemic administration. [Created with BioRender.com in the lab of Yizhou Dong, PhD, at the Icahn School of Medicine at Mount Sinai.]
Araştırma ekibi, kan-beyin bariyerini geçme yeteneklerini optimize etmek için bir lipit kütüphanesi tasarladı ve test etti. Bir dizi yapısal ve işlevsel analiz yoluyla, FDA tarafından onaylanan mevcut lipit nanopartiküllerinden önemli ölçüde daha yüksek mRNA iletim verimliliği gösteren MK16 BLNP adlı bir öncü formülasyon belirlediler. Araştırmacılar, bu sistemin, nanopartikülleri bariyer boyunca hareket ettirmek için caveolae ve γ-sekretaz aracılı transsitoz dahil olmak üzere kan-beyin bariyeri içindeki doğal taşıma mekanizmalarından yararlandığını söyledi.
Hastalığın fare modellerini kullanan çalışmalarda, BLNP platformu, klinik uygulama potansiyelini göstererek, beyne terapötik mRNA’ları başarıyla iletti.
“mRNA moleküllerinin merkezi sinir sistemine sistemik iletimi, beyne ulaşmak için kan-beyin bariyerini (BBB) geçmeleri gerektiğinden zordur. Araştırmacılar, “Burada, BBB-geçiş modülleri ve amino lipitleri birleştirerek üretilen 72 BBB-geçiş lipidini tasarlıyor ve sentezliyoruz ve bunları mRNA iletimi için BBB-geçiş lipit nanopartiküllerini bir araya getirmek için kullanıyoruz” diye yazdı.
“Tarama ve yapı optimizasyonu çalışmaları, FDA onaylı lipit nanopartiküllerinin sergilediği mRNA iletim verimliliğinden önemli ölçüde daha yüksek olan bir öncü formülasyonla sonuçlandı. Farklı fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, bu BBB-geçiş lipit nanopartiküllerinin, intravenöz enjeksiyonlardan sonra tüm beynin nöronlarını ve astrositlerini transfekte edebildiğini ve çeşitli dozaj rejimlerinde iyi tolere edildiğini göstermektedir. Dahası, bu nanopartiküller, insan beynine ex vivo örneklerine mRNA iletebilir.
“Genel olarak, bu BBB-geçişli lipit nanopartikülleri, geniş beyin bölgelerindeki nöronlara ve astrositlere mRNA iletir ve böylece bir dizi merkezi sinir sistemi hastalığını tedavi etmek için umut vadeden bir platform oluşturur.”
“Lipit nanopartikül sistemimiz, merkezi sinir sistemi bozuklukları için mRNA tabanlı tedaviler geliştirme çabasında önemli bir adımı temsil ediyor,” dedi Dong. “Çalışma, böyle bir yaklaşımın uygulanabilir olduğunu ve gen terapisi veya mRNA terapötiklerinin rol oynayabileceği bir dizi hastalığa uyarlanabileceğini kanıtlıyor.”
Araştırmacılar, FDA yönergelerine uygun toksikoloji çalışmaları da dahil olmak üzere uzun vadeli güvenliği ve etkinliği değerlendirmek için ek çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtti. Gelecekteki araştırmalar, klinik çeviri için teknolojiyi iyileştirmeye odaklanacaktır.
